Terapia de substitutie enzimatica

Cuprins

Repere fiziologice
Cand se recomanda terapia de substitutie enzimatica?

Repere fiziologiceⁱ⁾

Sucul pancreatic joaca un rol primordial in digestia tuturor macronutrimentilor, insa interventia sa este cruciala pentru digestia lipidelor.
Digestia proteinelor este initiata la nivel gastric, prin actiunea sinergica a acidului clorhidric si pepsinei, fiind continuata la nivel duodenal de proteazele pancreatice si definitivata de cele intestinale asociate microvililor.

Digestia glucidelor incepe la nivelul cavitatii bucale sub actiunea amilazei salivare si se continua la nivel intestinal, sub actiunea amilazei pancreatice, fiind definitivata de oligosachharidazele asociate marginii in perie.

Contrastand cu degradarea enzimatica a glucidelor si proteinelor, digestia lipidica este realizata majoritar sub actiunea lipazei pancreatice (40-70%).

5-40% din digestia lipidica se realizeaza sub actiunea lipazei gastrice, care continua sa actioneze si la nivel duodenal, alaturi de cea pancreatica, principala enzima responsabila de digestia lipidica.

Lipaza pancreatica actioneaza optim la un pH de 8-9 in vitro, insa in vivo ea actioneaza intr-un mediu cu pH de 6-6.5. Pentru o actiune optima, lipaza pancreatica necesita un co-factor, denumit colipaza, alaturi de care este secretata in sucul pancreatic.

Cand se recomanda terapia de substitutie enzimatica?

Insuficienta pancreatica exocrina

Terapia de substitutie a enzimelor digestive reprezinta terapia de electie in malabsorbtia cauzata de insuficienta pancreatica exocrina.

Principala cauza incriminata in aparitia insuficientei pancreatice exocrine la adult este reprezetata de pancreatita cronica, spre deosebire de segmentul pediatric, unde principala cauza este reprezentata de fibroza chistica.

30-40% din pacientii cu pancreatita cronica ajung sa dezvolte insuficienta pancreatica exocrina, tradusa prin malabsorbtie. Principalele caracteristici sunt steatoreea si pierderea marcanta in greutate. In principal semnele malabsorbtiei coincid cu reducerea dramatica a lipazei pancreatice, in prima faza scaderea acesteia inducand mecanisme compensatorii, printre care si cresterea sintezei de lipaza gastrica. Trebuie insa avut in vedere faptul ca si o scadere moderata a enzimelor pancreatice poate produce simptome mai mult sau mai putin specifice.

Diabetul zaharat reprezinta o alta cauza a insuficientei pancreatice exocrine, aceasta fiind documentata la cca. 43% din pacientii insulino-dependenti si aproximativ 30% din cei care sufera de diabet zaharat de tip II.

In general, trebuie luate in calcul si sindroamele care implica tulburari de motilitate. Acestea se pot asocia cu perturbari ale digestiei lipidice si malabsorbtie, ca urmare a accelerarii golirii gastrice si a tranzitului intestinal. Tranzitul accelerat impiedica stimularea eficienta a secretiei pancreatice, precum si contactul eficient al alimentelor cu sucul biliar si enzimele pancreatice, oferind in acelasi timp un timp limitat pentru realizarea absorbtiei.

Dispepsia si terapia cu enzime digestiveⁱⁱ⁾

Dispepsia, termen general ce desemneaza alterarea digestiei, se manifesta, conform ROME III Consensus Conference, sub forma durerii si disconfortului prezent la nivelul abdomenului superior. Disconfortul post-prandial reuneste senzatia de plenitudine, durere epigastrica si meteorism. Prevalenta dispepsiei este de 20-30% si reprezinta 40-70% din manifestarile digestive reclamate de pacienti.

Desi etiologia poate sa varieze, doar in 40% din cazuri se poate identifica o cauza organica, fiind vorba de ulcer gastric ( 15-25%), esofagita de reflux (5-15%) sau de cancer esofagian sau gastric (<2%). Diagnosticul diferential presupune si explorarea cauzelor de alta natura decat cea gastrica (afectiuni cardiace, hepatobiliare, pancreatice, intestinale si boala de reflux gastro-esofagian). In general abordarea terapeutica in dispepsie vizeaza administrarea de inhibitori de pompa de protoni, medicatie pro-kinetica si eventual antidepresive in dispepsia functionala.

Exista situatii in care terapia clasica nu asigura succesul terapeutic, si, in acest context, ar trebui considerata si insuficienta pancreatica drept factor etiologic si substitutia enzimatica drept varianta terapeutica viabila, mai ales la categoriile de pacienti cu risc crescut (diabet, sindrom de intestin iritabil-forma diareica).

Sindromul de intestin iritabil

Literatura de specialitate consemneaza indicatia pentru terapia de substitutie enzimatica si la pacientii forma predominant diareica a sindromului de intestin iritabil.ⁱⁱⁱ⁾ Forme severe de insuficienta pancreatica exocrina au fost consemnate la 6.1% dintre acestia, iar in 20% din aceste cazuri s-au identificat si modificari structurale ale pancreasului.

Selectarea unui produs enzimatic cu valoare terapeutica ridicata

Idealul in terapia de substitutie enzimatica implica atingerea unei concentratii optime de enzime digestive la nivelul unor statii-cheie de-a lungul tubului digestiv, puncte in care au loc procese de degradare enzimatica ce nu mai pot fi asigurate prin productie endogena.

Printre limitele intalnite in terapia de substitutie enzimatica se numara degradarea/instabilitatea enzimelor in mediul gastric (acid), dificultatea sincronizarii eliberarii/activarii lor cu momentul pasajului alimentelor prin segmentul-tinta (ex. duoden).

Printre sursele de enzime digestive, principala sursa utilizata ramane cea animala, sub forma pancreatinei- extract pancreatic purificat, in general porcin, care livreaza toate clasele de enzime pancreatice (lipaza, proteaze, amilaza).

De asemenea se intalnesc in practica enzime din sursa vegetale si fungica.

Lipazele fungice au suscitat interes ca resursa farmacoterapeutica intrucat prezinta o rezistenta crescuta in mediul acid. Eficienta in vivo a lipazei de origine fungica este insa limitata, intrucat aceasta forma de lipaza este rapid inactivata de sarurile biliare si, in plus, nu activeaza colipaza. Din acest considerent lipaza de origine animala ramane forma cu cea mai buna eficienta terapeutica. Lipazele bacteriene se contureaza ca resurse terapeutice promitatoare, intrucat prezinta rezistenta crescuta, atat la actiunea aciditatii gastrice, cat si a sarurilor biliare. Sunt explorate si surse vegetale de lipaza (extract din ovaz, extracte de lipaza din latex vegetal avand ca sursa Euphorbia characias, Carica papaya), insa acest segment este inca la inceput de drum.

In clasa proteazelor, in completarea enzimelor de origine animala, vom intalni adesea bromelaina si papaina, din sursa vegetala si proteaze fungice. In testele de degradare enzimatica, bromelaina si papaina dovedesc actiune superioara proteazelor fungice.

In clasa enzimelor care sustin digestia glucidelor, intanim in general, cu eficienta comparabila, enzime din toate cele 3 surse (animala, vegetala, fungica).

Dincolo de complexitatea formulei, concentratii, forma (sursa) enzimelor, un rol extrem de important este jucat de forma farmaceutica si mai precis de tehnologia utilizata la realizarea acesteia.

In general, in cazul in care nu se foloseste o tehnologie care sa asigure protectia la nivel gastric, enzimele continute sunt vulnerabile si cel mai probabil vor suferi cel putin o inactivare partiala la nivel gastric. Din acest motiv, aceste formule se folosesc in special pentru managementul durerii in pancreatita cronica si nu pentru tratamentul malabsorbtiei.

Se prefera in general tehnologiile care asigura protectie gastrica, tabletele/capsulele enteroprotejate, care sa permita o distributie uniforma la nivel gastric, fara a elibera substantele active necesare in digestia duodenala. Din acest punct de vedere, tehnologiile moderne prevad nu doar sisteme de protectie gastrica, ci si microsfere care sa permita un contact mai eficient cu substratul alimentar.

O tehnologie inovatoare, care prezinta o serie de avantaje, raspunzand particularitatilor fiziologice si asigurand eficienta terapeutica superioara, este tehnologia Bi-layer.

Aceasta permite controlarea ratei de eliberare a unuia sau mai multor componente active permitand atat eliberarea rapida, cat si cea retard, asocierea in aceeasi unitate farmaceutica a ingredientelor in mod normal incompatibile si eliberarea diferentiata a acestora, precum si administrarea unor doze fixe de componente active aflate in combinatie. In plus, este forma farmaceutica administrabila per os cu cea mai mare precizie a dozarii componentelor bioactive si cel mai mic grad de variabilitate, prezentand in acelasi timp si cel mai bun profil de stabilitate chimica si microbiana.^iv)

i) Enzyme replacement therapy for pancreatic insufficiency: present and future, Aaron Fieker, Jessica Philpott, Martine Armand, Clinical and Experimental Gastroenterology 2011:4 55-73
ii) Pancreatic Dyspepsia: A place for Pancreatic Insufficiency in Dyspepsia, Kadir Demir, Eur J Surg Sci 2012; 3(1):1-4
iii) Synopsis of recent guidelines on pancreatic exocrine insufficiency, J-Matthias Löhr1, Mark R Oliver2, Luca Frulloni3, February 8, 2013, doi: 10.1177/2050640613476500 United European Gastroenterology Journal April 2013 vol. 1 no. 2 79-83
iv) Bi-layer tablets –an emerging trend: A review, Desphande et al., IJPSR, 2011, Vol. 2(10): 2534-2544