coenzima-q10-antioxidantul-care-sustine-inima-si-protejeaza-creierul

Coenzima Q10, ubiquinona, reprezinta deja o resursa terapeutica cu traditie, utilizata de peste 30 de ani in tratamentul complementar al afectiunilor cardiovasculare. Deficitul de CoQ10 este documentat la pacientii care sufera de afectiuni cardiovasculare, dar persista intrebarea: “reprezinta deficitul de CoQ10 o consecinta, sau o cauza a afectiunii primare?”.

Cuprins

Istoric
Structura, forme, raspandire
Roluri. Mecanisme moleculare
Coenzima Q10: De ce trebuie sa privim dincolo de concentratie
Utilizarea CoQ10 in contextul afectiunilor cardiovasculare
Noi directii terapeutice: Teoria disfunctiei mitocondriale in bolile neurodegenerative. Coenzima Q 10 si rolul sau neuroprotector

Istoric

Coenzima Q10, cunoscuta si sub numele de ubiquinona, a fost izolata pentru prima data in anul 1957 de catre echipa de cercetatori condusa de Dr. Fred Crane, in cadrul Universitatii Wisconsin. Meritul determinarii structurii sale chimice - 2,3-dimetoxi-5-metil-6-decaprenil-benzoquinona - un an mai tarziu, in 1958, apartine doctorului Karl Folkers si colegilor sai de la Universitatea din Texas.1

Structura, forme, raspandire

Ubiquinona reprezinta un antioxidant ubiquitar, fiind extrem de raspandita in natura. In organism ea face parte dintr-un sistem redox, impreuna cu forma sa redusa-ubiquinolul. In interiorul celulei, coenzima Q10 se regaseste la nivelul membranei mitocondriale interne, precum si la nivelul altor structuri intracelulare, precum reticulul endoplasmic, aparatul Goli, lizozomi si peroxizomi. In sange sau limfa, ubiquinolul reprezinta forma majoritara.

Coenzima Q 10, avand o greutate moleculara de 863 Da, contine un lant alcatuit din 10 unitati izoprenice atasat gruparii functionale de benzoquinona si reprezinta o substanta liposolubila. Aceasta este sintetizata in celulele organismului si utilizata ca atare sau sub forma redusa. Cele doua forme sunt inter-convertibile, in functie de necesitatile organismului.

Roluri. Mecanisme moleculare


Rolul energogen

Coenzima Q 10 este implicata in respiratia mitocondriala, ea reprezentand un component al lantului respirator. Ubiquinona reprezinta un transportor de electroni, fiind direct implicata in productia de energie la nivel mitocondrial. Practic, in cadrul lantului respirator coenzima Q10 este implicata in doua din cele patru complexe enzimatice respiratorii (I si II), interactioneaza cu cel de-al III lea si este indispensabila procesului de respiratie mitocondriala.

Rolul antioxidant

Dincolo de rolul sau esential in procesele mitocondriale, in forma sa redusa- ubiquinol- reprezinta un antioxidant eficient, implicat in reducerea peroxidarii fosfolipidelor si lipoproteinelor membranare. Tot prin reducerea stresului oxidativ, protejeaza proteinele membranare si ADN-ul, prevenind modificarile care ar putea fi induse la acest nivel de actiunea radicalilor liberi.

Rolul modulator in (dis)functia mitocondriala, stresul oxidativ si apoptoza

Coenzima Q10 s-a dovedit a avea un rol de modulare a activitatii mitocondriale, actionand asupra proteinelor de decuplare (cele implicate in decuplarea lantului respirator de procesul de fosforilare oxidativa, virand activitatea mitocondriei de la inmagazinarea energiei sub forma de ATP, catre termogeneza) si influentand permeabilitatea membranei mitocondriale prin actiunea de modulare a porilor de tranzitie.

Aceasta actiune modulatoare este de interes, mai ales in contextul afectiunilor neurodegenerative, fiind binecunoscut faptul ca mentinerea deschisa un timp indelungat a porilor de tranzitie conduce la o crestere marcanta a permeabilitatii membranei mitocondriale, eliberarea ionilor de Ca si a citocromului C in citoplasma, cu declansarea mecanismelor apoptotice. Se pare ca ubiquinona exercita un rol modulator asupra porilor de tranzitie, si tocmai de aceea este explorata utilizarea sa intr-o serie de afectiuni neurologice in care disfunctia mitocondriala se contureaza ca un posibil factor etiologic.

Coenzima Q10: De ce trebuie sa privim dincolo de concentratie

Sinteza. Elemente de farmacocinetica si farmacodinamica. Noi tehnologii farmaceutice.
Ubiquinona asa cum ii spune si numele, prezinta o raspandire ubicvitara (insasi numele ei deriva de la cuvantul latin “ubique”- care in traducere libera inseamna “peste tot”). In cazul organismelor superioare ea are o structura ce include nucleul benzoquinonic, doua grupari metoxi si o grupare metil, precum si catena compusa din 10 unitati izoprenice. In cazul organismelor inferioare, ea are o structura similara, insa catena izoprenica este compusa doar din noua unitati izoprenice, fiind astfel vorba de CoQ9.

Pentru sinteza sa, se apeleaza la doua cai principale. Una dintre ele presupune extractia initiala de CoQ9, adica forma cu 9 grupari izoprenice, care este apoi prelucrata, recurgandu-se la sinteza chimica partiala pentru a ajunge la structura Co Q10. O alta cale de obtinere este biosinteza sa, utilizand culuturi de drojdii, cale ce permite extractia formei naturale de CoQ10, reprezentata exclusiv de izomerul trans.

Fiind o substanta liposolubila, ubiquinona in stare pura are o biodisponibilitate redusa. Se absoarbe prin difuziune pasiva facilitata de molecule de transport, la nivelul enterocitelor, trecand in limfa si apoi in circulatia generala. Nefiind absorbita direct in circulatia sangvina este necesar un interval mai lung de timp pana la atingerea concentratiilor plasmatice maximale. Tmax este atins in cca. 6h, si timpul de injumatatire este de aprox. 33 de ore. Concentratia plasmatica normala, este cuprinsa intre 0.41 si 1.91 micromoli/L.2

Exista mai multe tipuri de tehnologii utilizate pentru cresterea biodisponibilitatii coenzimei Q10. Metodele conventionale includ reducerea dimensiunii particulei de Q10 sau cresterea solubilitatii prin utilizarea: emulsiilor, suspensiilor, a dispersiilor solide, complexarea cu ciclodextrine etc.

Printre formele farmaceutice cu biodisponibilitate superioara se numara sistemele inovatoare de livrare, in baza lipidica. In cadrul acestora sunt incluse: microemulsiile, sistemele de livrare a substantei active auto-emulsifiante sau micro-auto-emulsifiante, nanoemulsiile si sisteme care se bazeaza pe incorporarea particulelor in vezicule lipidice de transport (lipozomi).

Lipozomii reprezinta nanovezicule alcatuite dintr-un strat bilipidic format din fosfolipide si cholesterol, care faciliteaza absorbtia ubiquinonei, crescandu-i substantial biodisponibilitatea. Sistemele auto-dispersabile suscita si ele un interes notabil, aceste forme farmaceutice presupunand insa nu doar utilizarea lipidelor, ci si a surfactantilor si eventual a co-solventilor, substante care ridica unele intrebari referitor la profilul de siguranta.

Utilizarea CoQ10 in contextul afectiunilor cardiovasculare

Ubiquinona reprezinta deja o resursa terapeutica cu traditie, utilizata de peste 30 de ani in tratamentul complementar al afectiunilor cardiovasculare. Deficitul de CoQ10 este documentat la pacientii care sufera de afectiuni cardiovasculare. Nu este stabilit insa foarte clar sensul relatiei de cauzalitate, si persista intrebarea: “reprezinta deficitul de CoQ10 o consecinta sau o cauza a afectiunii primare?”.

Avand in vedere mecanismele in care este implicata, precum si efectele documentate de literatura de specialitate, CoQ10 reprezinta un factor extrem de important pentru imbunatatirea functiei cardiace, modularea tensiunii arteriale si imbunatatirea functiei endoteliale.

Suplimentarea se impune cu atat mai mult cu cat este binecunoscut faptul ca anumite clase de medicamente utilizate in mod uzual in patologia cardiovasculara accentueaza deficitul de CoQ10 (statine, beta-blocante etc.).

Coenzima Q10 in insuficienta cardiaca

In cazul pacientilor cu insuficienta cardiaca este documentat rolul coenzimei Q10, capabila sa reduca disfunctia mitocondriala propusa ca posibil factor etiologic, si sa imbunatateasca functia cardiaca.

Intr-un studiu multicentric care a inclus un numar de 1113 de pacienti cu insuficienta cardiaca, administrarea a 50-150 mg CoQ10 pe zi (in cazul a 78% dintre pacienti s-a administrat doza de 100 mg), timp de trei luni, a condus la imbunatatirea notabila a evolutiei pacientilor si la reducerea simptomatologiei specifice (reflux jugular, cianoza, raluri pulmonare, edeme, palpitatii, vertij, aritmii, insomnie, nicturie).3

Aceste rezultate au fost confirmate de un alt studiu multicentric randomizat dublu-orb privind terapia pe termen lung cu Q10. In acest studiu au fost inclusi 641 pacienti cu insuficienta cardiaca congestiva (clasa III sau IV conform standardizarii elaborate de New York Heart Association), acestia fiind asignati fie lotului placebo, fie lotului in care s-a administrat CoQ10 in doza de 2 mg/kg/zi timp de un an de zile. In lotul in care s-a administrat CoQ10 s-a obtinut o reducere semnificativa a ratei de spitalizare (cu 38% mai putini pacienti au necesitat spitalizare), dar si a edemului pulmonar si a astmului cardicac (reducere de 60% si respectiv 51%).4

Coenzima Q10 in HTA

In hipertensiunea arteriala este documentat rolul modulator al ubiquinonei, aceasta actionand asupra rezistentei periferice. Majoritatea lucrarilor de specialitate documenteaza faptul ca efectul terapeutic se instaleaza la cca. 4-12 saptamani de la debutul administrarii.5

In cadrul unui studiu care a inclus 109 pacienti diagnosticati cu hipertensiune arteriala esentiala, s-a evaluat terapia complemntara cu CoQ10, aceasta fiind administrata pe langa terapia antihipertensiva uzuala. Doza a fost ajustata in functie de evolutia clinica a pacientilor si in functie de nivelul plasmatic inregistrat, astfel incat sa se atinga o concentratie plasmatica de minim 2.0 micrograme/ml. Dupa cca. 4.4 luni de terapie 51% dintre pacienti au putut renunta la unul pana la trei din medicamentele antihipertensive pe care le administrau la inceputul studiului. Mai mult, in cazul a 39% dintre pacienti a fost realizata monitorizarea EKG atat anterior initierii studiului, cat si pe parcursul acestuia. Electrocardiograma a evidentiat o imbunatatire semnificativa a functiei diastolice si a grosimii peretelui ventricular stang.6

Intr-o metaanaliza privind rolul Coenzimei Q10 in terapia hipertensiunii arteriale, realizata in 2007, s-au evaluat 12 studii clinice, care au inclus 362 de pacienti. Dintre acestea trei au fost de tip randomizat controlat, unul de tip cross-over si opt dintre acestea, studii open-label. In cadrul primei categorii evaluate, s-a constat o reducere cu 16.6% a presiunii sangvine sistolice (de la 167.7 mmHg la 151.1 mm Hg) si cu 8.2% a celei disatolice ( de la 103 mmHg la 94.8 mm Hg), exclusiv in lotul de pacienti in care s-a adminsitrat tratamentul cu Q10, nu si in lotul placebo. In studiul de tip cross-over s-a inregistrat o reducere de 11 mm Hg a presiunii sangvine sistolice si de 8 mm Hg a celei diastolice, iar in studiile de tip open-label o scadere de 13.5 mmHg a presiunii sangvine sistolice si respectiv de 10.3 mm Hg a celei diastolice. In toate studiile incluse in metaanaliza imbunatatirea inregistrata a fost inalt semnificativa din punct de vedere statistic (p<0.001). 7

Coenzima Q10 in diabetul zaharat8



Terapia complementara cu ubiquinona a fost studiata si in contextul diabetului zaharat.

In contextul tulburarilor metabolice caracteristice, a stresului oxidativ crescut si statusului pro-inflamator ce caracterizeaza diabetul zaharat de tip II, a fost dezvoltata si o teorie a “decuplarii” sintetazei endoteliale de oxid nitric, avand drept rezultat disfunctia endoteliala, precum si cea a decuplarii lantului respirator mitocondrial de fosforilarea oxidativa, ceea ce conduce la productia excesiva de radicali liberi.

In esenta exista multiple mecanisme prin intermediul carora hiperglicemia induce cresterea stresului oxidativ: glicozilarea proteinelor cu rol functional, auto-oxidarea glucozei, activarea caii pentozofosfatilor si decuplarea sintetazei endoteliale de oxid nitric si a fosforilarii oxidative.

In diabet, decuplarea fosforilarii oxidative de lantul respirator s-ar putea produce ca urmare a hiperglicemiei si nivelului crescut de acizi grasi. Nivelurile crescute de NADH si glicerol-3-fosfat conduc la cresterea transportului de electroni catre complexele enzimatice ce alcatuiesc lantul respirator mitocondrial, prin intermediul CoQ10, generand in timp la inhibitia complexului III. Decuplarea fosforilarii oxidative de lantul transportor de electroni conduce la productia insuficienta de ATP (adenozin-trifosfat) si la transportul crescut de electroni catre oxigenul molecular cu formarea unei cantitati crescute de radicali superoxid.

Oxidul nitric (NO) joaca un rol foarte important in mentinerea functiei endoteliale. El este sintetizat pe baza aminoacidului arginina si a oxigenului molecular, prin interventia enzimei eNOS (sintetazei endoteliale a oxidului nitric), activitatea sa fiind strans corelata (cuplata) cu doi cofactori foarte importanti: BH4 (tetrahidrobiopterina) si NADPH.

Cresterea stresului oxidativ poate declansa o “decuplare” a eNOS (sintetazei endoteliale a oxidului nitric) prin oxidarea BH4 (tetrahidrobiopterina) si cresterea NADH/NADPH.

Untitled-1-01


Untitled-1-02

Interventia terapeutica cu coenzima Q10 este in masura sa actioneze dual, atat prin restabilirea echilibrului la nivel mitocondrial si recuplarea lantului respirator cu fosforilarea oxidativa, cat si prin reducerea stresului oxidativ, prin intermediul formei sale reduse-ubiquinolul (la nivel endotelial si nu numai).

Noi directii terapeutice: Teoria disfunctiei mitocondriale in bolile neurodegenerative. Coenzima Q 10 si rolul sau neuroprotector

Ipoteza disfunctiei mitocondriale ca factor etiologic al bolilor neurodegenerative reprezinta un subiect de actualitate. In special in contextul Bolii Parkinson s-a emis aceasta teorie, plecand de la rezultatele obtinute in urma studiilor preclinice si nu numai. Un element care a orientat cercetarea catre explorarea suplimentara a acestei ipoteze a fost si constatarea ca 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MFTP), un inhibitor al complexului enzimatic I al lantului respirator mitocondrial, poate sa induca aparitia acestei afectiuni. De altfel, evidentierea post-mortem a reducerii activitatii complexului I al lantului respirator la nivelul zonei “substantia nigra” la pacientii cu Parkinson si constatarea unei reduceri a activitatii aceluiasi complex la nivelul trombocitelor pacientilor cu Parkinson, au sustinut teoria disfunctiei mitocondriale. De asemenea a fost demonstrat faptul ca la pacientii cu stadii incipiente, care nu urmeaza terapia specifica exista o reducere a actiunii complexelor enzimatice I, II si III ale lantului respirator mitocondrial (evidentiata la nivelul mitocondriilor trombocitare). In plus, tratamentul cu levodopa si selegilina-hidroclorida nu influenteaza functia mitocondriala, care este clar modificata la pacientii cu Parkinson. S-a dovedit si faptul ca o disfunctie mitocondriala sistemica poate conduce la afectarea in principal a neuronilor dopaminergici de la nivelul zonei “substantia nigra”, aspect confirmat experimental in studiile preclinice, prin administrarea de rotenona, inhibitor selectiv al complexului enzimatic I, care insa nu are tropism pentru neuronii dopaminergici si care totusi a condus la afectarea preferentiala a acestei zone.

Exista si studii care au inclus pacienti umani si merita amintit studiul realizat Schults si echipa sa de cercetare in 1998, care a confirmat profilul de siguranta si refacerea concentratiilor plasmatice ale Q10 la pacientii cu Parkinson, utilizand concentratii de 400, 600 si respectiv 800 de mg.9

In 2002 Shults si echipa sa revin cu un studiu care contureza contributia terapiei cu CoQ10 la reducerea declinului functional in stadiile incipiente ale bolii Parkinson. Studiul multicentric, randomizat, paralel, placebo-controlat, dublu-orb, a inclus 80 de pacienti cu Parkinson, aflati in stadiile incipiente. Acestora li s-au administrat, in functie de lot, placebo, 300, 600 sau 1200 mg de Co Q10 zilnic, parcurgand etapele de screening, evaluarea la includerea in studiu si respectiv follow-up la 1, 4, 6, 12 si 16 luni. In urma studiului s-a concluzionat ca in loturile in care s-a administrat Q10 gradul de dizabilitate inregistrat de-a lungul timpului a fost mai redus, si ca cele mai bune rezultate in incetinirea declinului functional s-au inregistrat in lotul in care s-a administrat cea mai mare doza de Co Q10 (1200 mg).10
Secom® pune la dispozitia practicienilor doua produse Jarrow Formulas®, studiate clinic - Q-absorb® (Co-Q10 100mg) si QH-absorb® (Co-Q10 200mg), ce contin forme patentate de Ubiquinona si respectiv Ubiquinol, bioidentice cu cele produse de organismul uman si cu biodisponibilitate superioara gratie tehnologiei inovatoare utilizate.
Q-absorb® (Co-Q10 100mg) livreaza cea mai pura forma de coenzima Q10 (Ubiquinona). Este vorba de Kaneka Q10®, forma patentata, bio-identica cu cea produsa de organismul uman, biosintetizata cu ajutorul drojdiilor. Kaneka Q10® este studiata de mai bine de 30 de ani. Fiecare capsula de Q-absorb® (Co-Q10 100mg) asigura 100 de mg de KanekaQ10 si beneficiaza de tehnologia lipozomala patentata Prosome, care contribuie la o crestere de 400% a biodisponibilitatii acesteia. In mod normal absorbtia Co-Q10 este redusa, ea situandu-se undeva la 1-3%. JarrowFormulas® utilizeaza tehnologia lipozomala Prosome, care presupune incorporarea ubiquinonei Kaneka Q10® in lipozomi formati din fosfatidilcolina si trigliceride cu catena medie, care faciliteaza mecanismele normale de absorbtie lipidica la nivel intestinal. Tehnologia Prosome™ este astfel lipsita de riscurile asociate utilizarii formulelor auto-emulsifiante care contin surfactanti de tipul polisorbatului 80, si care maresc transportul paracelular, insa afecteaza functia de bariera a mucoasei intestinale.

Biodisponibilitatea superioara si eficienta produsului Q-absorb® (Co-Q10 100mg) au fost dovedite clinic, in cadrul studiului randomizat, placebo-controlat, de tip cross-over “ Coenzyme Q10 potentiates the effect of exercise training on the endothelium-dependent relaxation of the brachial artery in chronic heart failure” care a inclus pacienti cu insuficienta cardiaca (de clasa II si III conform standardizarii elaborate de New York Heart Association). Administrarea a 100 de mg de Q-absorb® (Co-Q10 100mg) de trei ori pe zi, la fiecare masa, a condus la imbunatatirea disfunctiei endoteliale, a functiei cardiace si la imbunatatirea substantiala a nivelului plasmatic al Co-Q10. Cele mai bune rezultate in privinta ameliorarii disfunctiei endoteliale, a imbunatatirii ratei de utilizare a oxigenului (VO2 – volum de oxigen utilizat) si a nivelului plasmatic de Co-Q10 s-au obtinut in lotul in care administrarea de Q-absorb® (Co-Q10 100mg) a fost asociata cu regim specific de exercitii fizice. Pornindu-se de la o concentratie plasmatica de 0.81 micrograme Co-Q10 per ml de plasma, administrarea exclusiva de Q-absorb® (Co-Q10 100mg) a condus la inregistrarea unor concentratii plasmatice de Co-Q10 de 3.25 micrograme per ml, iar administrarea sa in asociere cu exercitii fizice a condus la obtinerea unor concentratii plasmatice de 4.0 micrograme per mL, si la imbunatatirea marcanta a functiei endoteliale, aceasta aproape normalizandu-se.11

Profilul exceptional de siguranta a fost stabilit clinic, fiind confirmata siguranta in administrare si tolerabilitatea superioara pentru doze de pana la 900 de mg/zi, in cadrul studiuluiSafety assessment of coenzyme Q10 (Kaneka Q10) in healthy subjects: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial.”, realizat de Ikematsu H. et al. si publicat in 2006 in “Regulatory Toxicology and Pharmacology”.12

Utilizarea extractului de ubiquinona sintetizata in mod natural de drojdii garanteaza structura 100% naturala, alcatuita exclusiv din izomerul trans, si puritatea ridicata a moleculei, care este lipsita de contaminantii ce pot fi intalniti in cazul formelor obtinute prin sinteza chimica partiala. Kaneka Q10® beneficiaza de statutul GRAS (generally recognized as safe/sigura pentru consumul uman) si este obtinuta in SUA, in unitati ce respecta normele GMP (Good manufacturing Practices/ nome de buna practica in productia farmaceutica) elaborate de FDA (Food and Drug Administration). In plus, pe parcursul procesului tehnologic nu se utilizeaza organisme modificate genetic. Kaneka Q10® este lipsita de alergeni si beneficiaza de atestare in acest sens, precum si de certificare Kosher.

QH-Absorb® (Co-Q10 200mg) reprezinta un produs studiat clinic13,cu eficienta si biodisponibilitate superioara. Fiecare capsula asigura 200 de mg de Kaneka QH®, molecula patentata de Ubiquinol, forma redusa a Co-Q10. QQH-Absorb® (Co-Q10 200mg) reprezinta rezultatul unei intense activitati de cercetare care a condus la obtinerea moleculei Kaneka QH®, Ubiquinol bioidentic cu cel intalnit in organismul uman, stabil si cu o biodiponibilitate de 777% gratie tehnologiei inovatoare utilizate.

Alegand Secom® aveti certitudinea ca ati optat pentru cele mai eficiente solutii naturale pentru sanatate.



1 Ubiquinone. Biosynthesis of quinine ring and its isoprenoid side chain. Intracellular localization. Anna Szkopinska et al. Acta Biochimica Polonica , Vol.47 No. 2/2000, 469-480
2 Coenzyme Q10: Absorption, tissue uptake, metabolism and pharmacokinetics Hemmi N. Bhagavan, Raj K. Chopra Free Radical Research Jan 2006, Vol. 40, No. 5: 445–453.
3 Italian multicenter study on the safety and adjunctive therapy in heart failure (iterim analysis). Baggio E., Gandini R., Plancher AC, Passeri M, Carmosino G. et al. Clin Invest 1993; 71:S145-S14
4 Effect of coenzyme Q10 therapy in patients with congestive heart failure: a long-term multicenter randomized study Prof. C. Morisco, B. Trimarco, M. Condorelli The clinical investigator August 1993, Volume 71, Issue 8 Supplement, pp S134-S136
5 The Role of Coenzyme Q10 in Clinical Medicine: Part II. Cardiovascular Disease, Hypertension, Diabetes Mellitus and Infertility Alan R. Gaby, M.D. Alt Med Rev 1996; 1(3): 168-175.
6 Treatment of essential hypertension with coenzyme Q10. Langsjoen P1, Langsjoen P, Willis R, Folkers K. Mol Aspects Med. 1994;15 Suppl:S265-72.
7 Coenzyme Q10 in the treatment of hypertension: a meta-analysis of the clinical trials Fl Rosenfeldt et al. Journal of Human Hypertension (2007) 21, 297-306
8 Coenzyme Q10 and diabetic endotheliopathy: oxidative stress and the “recoupling hypothesis” G.T. Chew and G.F. Watts QJ Med 2004; 97:537-548 doi: 10.1093/qjmed/hch089
9 Absorbtion, tolerability and effects on mitochondrial activity of oral coenzyme Q10 in parkinsonian patients. Neurology. 1998; 50:793-795.
10 Effects of Coenzyme Q10 in Early Parkinson Disease. Evidence of Slowing of the Functional Decline Shults et al., Arch Neurol. 2002; 59:1541-1550
11 Coenzyme Q10 potentiates the effect of exercise training on the endothelium-dependent relaxation of the brachial artery in chronic heart failure Belardinelli R.M. et al., American Heart Association Supplement to Circulation, October 28, 2003. Vol. 108 (17), pg. 739
12 Safety assessment of coenzyme Q10 (Kaneka Q10) in healthy subjects: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Ikematsu H1, Nakamura K, Harashima S, Fujii K, Fukutomi N. Regul Toxicol Pharmacol. 2006 Apr;44(3):212-8. Epub 2006 Jan 23.
13 Study on safety and bioavailability of ubiquinol (Kaneka QH) after single and 4-week multiple oral administration to healthy volunteers. Hosoe K1, Kitano M, Kishida H, Kubo H, Fujii K, Kitahara M., Regul Toxicol Pharmacol. 2007 Feb;47(1):19-28. Epub 2006 Aug 21.