GOOD-AGING

1. https://europa.eu/eurobarometer/surveys/detail/1002?utm_source - statistica

2. https://sinclair.hms.harvard.edu/people/david-sinclair
David Sinclair este un cercetător de renume mondial în domeniul anti-aging, profesor la Harvard Medical School, specializat în genetica îmbătrânirii. Este cunoscut pentru descoperirile legate de rolul moleculei NAD+, sirtuine și epigenetică în procesul de încetinire a îmbătrânirii.

3. https://www.frontiersin.org/journals/nutrition/articles/10.3389/fnut.2024.1359176/full Apigenin: a natural molecule at the intersection of sleep and aging (2024)
NAD + , o coenzimă esențială în metabolism, prezintă un declin caracteristic odată cu vârsta. La șoareci, nivelurile de NAD + pot fi crescute prin tratamentul cu apigenină, un flavonoid natural care inhibă glicoproteina CD38, care consumă NAD + . În modelele animale, apigenina are un impact pozitiv atât asupra somnului, cât și asupra longevității. De exemplu, apigenina îmbunătățește învățarea și memoria la șoarecii mai în vârstă, reduce proliferarea tumorală
Apigenina este o agliconă din clasa flavonelor, o glicozidă fără gruparea sa glicozil, dintre mai multe glicozide naturale. Flavonele sunt unul dintre numeroasele subgrupuri de flavonoide, cel mai mare grup de polifenoli naturali care include și antocianidine, flavanoli, flavanone, flavonoli și izoflavonoide ( 30 , 31 ).

4. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC6472148/ The Therapeutic Potential of Apigenin (2019)
Apigenina sporește expresia enzimelor antioxidante, cum ar fi GSH-sintaza, catalaza și SOD.
În celulele canceroase, apigenina activează apoptoza prin modularea expresiei proteinelor Bcl-2, Bax, STAT-3 și Akt. Apigenina induce oprirea ciclului celular în diferite stadii de proliferare, inclusiv faza G1/S sau faza G2/M

5. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8289612/
Effects and Mechanisms of Resveratrol on Aging and Age-Related Diseases (2021)
Mecanismele antiîmbătrânire ale resveratrolului au fost în principal ameliorarea stresului oxidativ, ameliorarea reacției inflamatorii, îmbunătățirea funcției mitocondriale și reglarea apoptozei. Resveratrolul a demonstrat numeroase bioactivități, cum ar fi acțiuni antioxidante, antiinflamatorii, imunomodulatoare, hipotensive și hipolipidemice, precum și eficacitate în prevenirea și gestionarea cancerului, bolilor cardiovasculare, bolilor neurodegenerative și obezității.
Studiile acumulate au arătat că resveratrolul ar putea prelungi durata de viață ( Tabelul 1 ). De exemplu, o meta-analiză a indicat că resveratrolul a acționat ca un agent de prelungire a vieții, concluzionând din 19 lucrări publicate cu șase specii (drojdie, nematode, șoareci, muște de fructe, muște mexicane de fructe și killifish turcoaz) [20].
Un studiu in vitro a constatat, de asemenea, că tratamentul cu resveratrol a redus generarea de ROS în limfocitele imortalizate de la pacienții cu boala Alzheimer sau din grupurile de control sănătoase, precum și a reglat în sus expresia genică a enzimelor antioxidante, cum ar fi catalaza (CAT), SOD și factorii anti-îmbătrânire, cum ar fi Sirt1 și Sirt3.
Resveratrolul a redus semnificativ secreția de citokine proinflamatorii, cum ar fi interleukina- (IL-) 1 β , IL-8, factorul de necroză tumorală -α (TNF -α ). De asemenea, a scăzut producția de O2 în mitocondrii și a reglat în sus activitatea transcripțională a factorului nuclear eritroid-2 (Nrf2).
Literatura de specialitate a raportat că resveratrolul a reglat funcția mitocondrială, întârziind astfel procesul de îmbătrânire. Un studiu in vitro a arătat că tratamentul cu resveratrol a crescut expresia Sirt1 și a provocat autofagia atât în ovocite, cât și în celulele granuloase derivate de la vaci în vârstă. Resveratrolul a crescut, de asemenea, numărul de copii ale ADN-ului mitocondrial (ADNmt) și conținutul de ATP din ovocite și a promovat dezvoltarea ovocitelor în stadiul de blastocist, îmbunătățind astfel calitatea ovocitelor. Toate aceste efecte au fost asociate cu reglarea biogenezei și degradării mitocondriale.

6. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC10722989/ Exploring the anti-aging effects of fisetin in telomerase-deficient progeria mouse model (2023)
Studii recente au relevat 12 caracteristici comune ale îmbătrânirii la organisme, inclusiv senescența celulară, uzura telomerilor, inflamația cronică și multe altele ( Lopez-Otin și colab., 2023 ). Telomerii, adesea denumiți „ceasul îmbătrânirii”, sunt situați la capetele cromozomilor eucarioți și constau din secvențe repetitive de nucleotide (TTAGGG), împreună cu complexul de shelterină al telomerilor ( Giardini și colab., 2014 ). Servind ca capace protectoare pentru capetele cromozomilor, telomerii joacă un rol esențial în menținerea integrității structurale a cromozomilor și a stabilității genomului ( Turner, Vasu și Griffin, 2019 ).
Telomeraza, care cuprinde componenta ARN (Terc) și transcriptaza inversă (Tert), este responsabilă pentru conservarea lungimii telomerilor.
Fisetina, un compus polifenolic prezent în mod natural în fructe și legume ( Khan și colab., 2013 ), a fost descoperită și a atras atenția ca un medicament senolitic eficient.
Constatările noastre au demonstrat că tratamentul cu fisetină a suprimat eficient suprareglarea genelor legate de îmbătrânire în rinichii și ficatul șoarecilor G3 Tert −/−
Fisetina și-a exercitat efectele senolitice prin inhibarea expresiei Stc1

7. https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0047637424000952 Fisetin as a senotherapeutic agent: Evidence and perspectives for age-related diseases (2024)
Majoritatea studiilor se concentrează pe efectele fisetinei asupra sindroamelor geriatrice, dar și asupra mai multor patologii de organe în diferite grupe de vârstă, inclusiv boli infecțioase precum COVID-19.
În al doilea studiu efectuat la pacienți cu cancer colorectal, suplimentarea chimioterapiei cu doze mici de fisetin (100 mg/zi) a dus la o scădere mai mare a nivelurilor de IL-8, dar nu și a nivelurilor de CRP, IL-10, MMP-7 sau MMP-9.
Într-un studiu de cohortă recent, o subanaliză a participanților sănătoși (n=10) care au raportat auto-dozare zilnică de 100 mg/zi de fisetină a arătat o scădere a nivelurilor serice ale factorilor SASP (MMP-3, MMP-9, factorul de creștere derivat din trombocite AA [PDGF-AA], IL-6 și -8, proteina chemoatractantă a monocitelor-1 [MCP-1] și GDF11 și -15).
Într-un model de fibroză pulmonară idiopatică, tratamentul cu fisetină a redus depunerea de colagen, inflamația și fibroza în plămâni ( Zhang și colab., 2020 ). Aceasta a fost însoțită de o reducere a numărului de celule senescente și de inhibarea căilor de semnalizare TGF-β-SMAD3 și NF-κB, împreună cu o activare crescută a AMPK ( Zhang și colab., 2020 ).
În aceste studii, s-a demonstrat că fisetina activează căile apoptotice intrinseci și extrinseci, prin scăderea expresiei proteinelor anti-apoptotice (Bcl-2, Bcl-xL, MCL-1) sau prin creșterea expresiei proteinelor pro-apoptotice (Bax, Bak, Bad, Bim) și a liganzilor apoptotici (Fas, ligandul Fas) ( Afroze și colab., 2022 , Jang și colab., 2012 , Kim și colab., 2015 , Pal și colab., 2013 ).
Numeroase studii au confirmat faptul că fisetina poate induce selectiv moartea celulară în celulele senescente, verificat prin activarea caspaze.

8. https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S004763741300050X The autophagy enhancer spermidine reverses arterial aging (2013)
Rigiditatea arterială și factorii structurali ai pereților - Suplimentarea cu spermidină a normalizat atât viteza pulsului aortic, cât și AGE-urile (studiu pe animale)

9. https://hal.science/hal-04702724v1/document Spermidine: a physiological autophagy inducer acting as an anti-aging vitamin in humans? (2019)
Spermidina este o poliamină naturală prezentă în toate organismele vii, esențială pentru menținerea homeostaziei celulare. Are roluri în regenerarea țesuturilor, stabilizarea ADN-ului și ARN-ului, și în reglarea funcțiilor enzimatice și proteice.

10. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8612618/ New Insights into the Roles and Mechanisms of Spermidine in Aging and Age-Related Diseases (2021)
Autofagia este principalul mecanism al spermidinei în întârzierea îmbătrânirii și prelungirea duratei de viață. În plus, spermidina își exercită efectele prin alte mecanisme, inclusiv antiinflamație, reducerea acetilării histonelor, metabolismul lipidic și reglarea creșterii celulare și a căilor de semnalizare [ 16 ].
Spermidina induce autofagia prin ajustarea nivelurilor de expresie ale genelor legate de autofagie ( Atg ). În al doilea rând, spermidina reglează autofagia prin inducerea expresiei factorului de transcripție, elF5A, pentru a crește sinteza factorului de transcripție, TFEB [ 31 ]. În al treilea rând, spermidina inițiază autofagia prin inhibarea acetilării proteinelor [ 32 ]. Proteina p300 asociată cu E1A (EP300) este o acetiltransferază care promovează direct acetilarea proteinelor esențiale autofagie multiple și stimulează indirect deacetilarea tubulinei prin inhibarea a-tubulin acetiltransferazei 1 (aTAT1) [ 33 , 34 ]. Spermidina intensifică deacetilarea prin reducerea expresiei EP300. În plus, spermidina scade acetilarea prin reducerea disponibilității acetil-CoA [ 29 ]. Mai mult, spermidina poate induce, de asemenea, autofagia prin alte căi, inclusiv reglarea inflamației și a metabolismului lipidic, printre altele [ 35 , 36 ].
Suplimentarea cu spermidină reduce inflamația cronică prin scăderea nivelurilor de expresie a TNF-α, suprimând astfel apariția și progresia disfuncțiilor cardiovasculare [ 15 ]. Spermidina exercită efecte antiinflamatorii puternice prin diferite mecanisme [ 43 ]. În primul rând, inhibă acumularea speciilor reactive de oxigen (ROS) și translocarea factorului nuclear-kappa B (NF-κB). În al doilea rând, spermidina este asociată cu inhibarea migrării celulelor imune legate de inflamație. Suplimentarea cu spermidină s-a demonstrat că suprimă nivelurile de exprimare a proteinelor IL-1β și IL-18 [ 44 ].
Ciclul celular este responsabil pentru creșterea, supraviețuirea și moartea celulelor [ 46 ]. Spermidina joacă un rol cauzal în modularea ciclului celular [ 47 ], cu cantități mici de spermidină demonstrat că susțin ciclurile celulare normale [ 48 ]. Landau şi colab. a raportat că absența spermidinei poate provoca încetarea creșterii în faza G 1 prin afectarea expresiei regulatorilor ciclului celular [ 49 ]. De asemenea, s-a demonstrat că spermidina mărește proporția de celule în faza S și menține potențialul membranei mitocondriale, îmbunătățind astfel senescența celulelor de neuroblastom de șoarece [ 50 ].
Senescența celulară este caracterizată prin încetarea replicării, pierderea potențialului de proliferare, rezistența la apoptoză și creșterea producției de proteine [ 55 , 56 ]. Spermidina previne senescența celulară [ 57 ]. Nivelurile crescute de spermidină au fost asociate cu funcțiile îmbunătățite ale celulelor B „vechi”, care ar putea inversa îmbătrânirea imună [ 58 ]. Zhu şi colab . a demonstrat că spermidina inhibă glucoza ridicată și senescența indusă de neurotoxicitate indusă de reglarea în creștere a expresiei receptorului canabinoid de tip 1 [ 59 ]. Nivelurile de expresie p21 și p16 suprimate și colorarea β-gal asociată senescenței au indicat că spermidina a îmbunătățit senescența celulară prematură stimulată de bleomicina [ 60 ].
Spermidina inhibă acetilarea histonelor, exercitând astfel efecte anti-îmbătrânire [ 63 , 64 ].
Administrarea de spermidină induce deacetilarea histonei H3 prin inhibarea acetiltransferazelor (HAT) în drojdie [ 14 ]. Burgio și colab. a documentat că spermidina modulea-ză nivelurile de acetilare a histonelor prin activarea P/CAF, un HAT foarte conservat, in vivo și in vitro [ 65 ]. Aceste descoperiri arată că spermidina joacă un rol crucial în antiîmbătrânire prin inhibarea acetilării histonelor.
Perturbarea metabolismului lipidelor are efecte negative asupra sănătății și longevității. S-a raportat o corelație între spermidină și metabolismul lipidic în îmbătrânire [ 67 ].
spermidina reglează metabolismul lipidic prin suprimarea expresiei genelor lipogenice printr-o cale de semnalizare a proteinei kinazei activate de AMP (AMPK) [ 69 ]. Mai mult, s-a demonstrat că spermidina suprimă formarea miezului necrotic și acumularea de lipide prin stimularea fluxului de colesterol [ 36 ].
Calea de semnalizare a coactivatorului gamma alfa (SIRT1/PGC-1α) activat de proliferatorul Sirtuin-1/peroxizom este un modulator major al funcției mitocondriale și un contributor vital la îmbătrânire și boli cardiovasculare. Wang şi colab. a confirmat că spermidina stimulează biogeneza mitocondrială prin calea SIRT1/PGC-1α și, prin urmare, ar putea fi utilizată pentru a preveni degradarea funcției cardiace în timpul îmbătrânirii [ 74 ].
S-a raportat că kinaza omniprezentă, CK2, traduce informații în calea protein kinazei activate de mitogen (MAPK) prin detectarea nivelurilor de spermidină [ 79 ]. Mai mult, spermidina reglează expresia genelor familiei MAPK și reglează fosforilarea MAPK [ 79 , 80 ]. În concluzie, spermidina își exercită proprietățile anti-îmbătrânire prin activarea sau suprimarea căilor de semnalizare.
Spermidina protejează ADN-ul împotriva atacului oxidativ, asigurând integritatea ADN-ului și ARN-ului, garantând astfel sinteza proteinelor [ 82 ].
Spermidina previne îmbătrânirea cardiacă prin îmbunătățirea elasticității ventriculului stâng, a funcției diastolice și a funcției mitocondriale [ 15 ].
În plus, spermidina atenuează SA datorită acțiunii sale antagoniste asupra agregării plachetare, care este considerată un factor cauzator pentru SA [ 96 ].

11. https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC8389214/ Mechanistic Basis and Clinical Evidence for the Applications of Nicotinamide (Niacinamide) to Control Skin Aging and Pigmentation (2021)
Vitamina B3 este utilizată în sinteza familiei de coenzime NAD + , contribuind la metabolismul energetic celular și la sistemele de apărare.
Suplimentarea cu nicotinamidă restabilește NAD + celular și energia mitocondrială, atenuează stresul oxidativ și răspunsul inflamator, îmbunătățește matricea extracelulară și bariera pielii și inhibă procesul de pigmentare a pielii.
Proprietățile antioxidante ale nicotinamidei
Ingestia de nicotinamidă previne peroxidarea lipidelor și normalizează antioxidanții și enzimele antioxidante reduse în modelele animale experimentale
Nicotinamida a prezentat un efect protector împotriva leziunilor ADN-ului induse de UVA și/sau UVB în melanocitele epidermice umane normale, așa cum este indicat de nivelurile scăzute de dimeri de ciclobutan pirimidină și 8-hidroxi-2'-deoxiguanozină [ 54 ]. Acest efect a fost asociat cu expresia îmbunătățită a genelor de reparare a exciziei de nucleotide, cum ar fi sirtuina 1 (SIRT1), proteina supresoare tumorală P53, proteina de legare a ADN-ului specifică leziunii (DDB) 1 și 2, 8-oxoguanin glicozilaza (OGG) 1, grupul de complementare încrucișată pentru repararea prin excizie (ERCC) și 1 și ciclină dependentă de CD2K) activarea căii de semnalizare a factorului nuclear eritroid 2-related factor 2 (NRF 2).
Nicotinamida a inhibat generarea de ROS, oxidarea lipidelor, proteinelor și ADN-ului, depolarizarea membranei celulare și apoptoza în celulele keratinocite umane HaCaT expuse la particule (PM) 2,5 [ 55 ].