Beneficiile GABA in managementul durerii neuropate

"Neque porro quisquam est qui dolorem ipsum quia dolor sit amet, consectetur, adipisci velit..." ("Nimeni nu iubeste durerea, nimeni nu o cauta sau vrea sa o aiba, din simpla cauza ca e durere...") – Cicero – 45 i.Hr.

Cuprins

Scurt istoric al durerii
Conceptul de durere. Definitie. Clasificare
Durerea neuropata
Stabilirea diagnosticului in durerea neuropata
Managementul durerii neuropate

Scurt istoric al durerii

Termenul de "durere" deriva, in limba romana, din latinescul "dolor". Durerea, si mai ales tratarea ei, a prezentat un interes crescut inca din cele mai vechi timpuri, fapt sustinut prin existenta dovezilor arheologice ce atesta folosirea opiului de catre civilizatia sumeriana (aprox. 5000 i.Hr.) pentru tratamentul durerii. In 1664, in lucrarea „De homine”, René Descartes descrie durerea ca fiind consecinta unei perturbari care se transmite de-a lungul fibrelor nervoase pana la creier. Pana in secolul XIX, cand s-au descoperit efectele analgezice si hipnotice al eterului si cloroformului, tratamentul durerii s-a imbunatatit considerabil. John J. Bonica, parintele algeziologiei, infiinteaza in 1973, impreuna cu alti colegi de diverse specialitati, Asociatia Internationala pentru Studiul Durerii (International Association for the Study of Pain (IASP)), iar in 1991 se va infiinta si la noi in tara A.R.S.D. (Asociatia Romana pentru Studiul Durerii).

Conceptul de durere. Definitie. Clasificare

I.A.S.P. (International Association for the Study of Pain) defineste durerea ca "o senzatie si o experienta senzitiva si emotionala neplacuta, asociate cu o leziune tisulara existenta sau potentiala sau descrise ca o astfel de leziune" (Merskey, 1986).^{8, 9}
Durerea reprezinta principalul motiv al prezentarii la medic, prevalenta ei crescand odata cu varsta. Durerea nu reprezinta doar un simptom, ci o entitate multidimensionala, ce depaseste cadrul individual sau al unei institutii medicale. In 2004, durerea a fost recunoscuta drept al cincilea semn vital, iar calmarea acesteia face parte din Drepturile Fundamentale ale Omului, fapt confirmat si de catre OMS in 2007. Pentru a facilita adoptarea precum si respectarea acestui drept, in timpul desfasurarii Congresului Mondial de Durere, din septembrie 2010, a fost semnata Declaratia de la Montreal.

Procesarea durerii se realizeaza in trei etape: etapa periferica (cand stimulul nociceptiv vine in contact cu tesuturile periferice unde se afla localizati nociceptorii: mecanici, termici, chimici si polimodali), etapa medulara (informatiile nociceptive periferice ajung pe calea fibrelor Aδ – ce conduc „durerea primara” si a fibrelor de tip C – ce conduc „durerea secundara”, la nivelul cornului medular posterior) si etapa talamo-corticala (al doilea neuron va ajunge in talamus unde va face sinapsa cu al treilea neuron, care se va proiecta in ariile somatosenzitive primara si secundara).¹⁰

Clasificarea durerii a fost in permanenta supusa modificarilor. Astfel, in functie de localizare durerea poate fi somatica sau viscerala, dupa modul de propagare durerea este primara sau secundara – prin iradiere de-a lungul nervilor, iar in functie de durata ei durerea poate fi acuta sau cronica. Durerea cronica poate fi nociceptiva sau non-nociceptiva (mediata simpatic; neuropata periferica si centrala).

Durerea neuropata

Durerea neuropata este definita de Asociatia Internationala pentru Studiul Durerii (IASP) ca fiind “durerea cauzata de lezionarea sau disfunctia sistemului somatosenzorial, fiind rezultatul activarii anormale a cailor nociceptive (fibrele cu diametru mic si tractul spinotalamic)”.


Tabel 1 - Particularitati ale durerii neuropate¹

Spre deosebire de durerea nociceptiva ce are ca mecanism patogenic hiperstimularea nociceptorilor periferici, durerea neuropata apare in leziunile nervoase centrale (leziuni medulare) sau periferice (neuropatii, nevralgii) si are ca mecanism patogenic hiperexcitabilitatea celulelor corticale „dezaferentate” si afectarea sistemului endogen analgezic.



Fig. 1 - Clasificarea durerii neuropate dupa etiologie si localizare

O serie de mediatori chimici, printre care ATP, GABA, glutamatul, oxidul nitric, prostaglandinele si substanta P, declanseaza modificari la nivelul sistemului nervos central determinand modificari permanente ale procesarii sinaptice. In durerea neuropata sunt generate impulsuri ectopice (impulsuri dureroase independente de actiunea vreunui stimul).^{2, 6}


Situatiile ce contribuie la electrogeneza ectopica sunt reprezentate de:

1. Stimularea axonilor si a corpului neuronal de catre mediatorii proinflamatori (IL-1β, TNF-α si IL-6)³
2. Acumularea sau depletia de molecule cu rol in excitabilitate, in situsurile generatoare de impulsuri ectopice (acumularea canalelor de Na⁺)
3. Modificarea cineticii canalelor ionice (ex. marirea timpului de deschidere a canalelor ionice poate avea acelasi efect asupra excitabilitatii neuronale precum cresterea numarului de canale ionice; de asemenea mediatorii proinflamatori pot afecta cinetica acestor canale ionice)

Mecanismul de dezinhibitie sinaptica ce survine dupa lezionarea unui nerv periferic se datoreaza diminuarii transmisiei sinaptice GABAergice de la nivelul maduvei spinarii si datorita activarii microgliei spinale (determina hipersensibilizare, ducand la hipertrofia si amplificarea astrocitelor ce conduce la mecanisme adaptative defectuoase si la exprimarea citokinelor/chemokinelor, ce pot sensibiliza neuronii)^{4, 5}

Stabilirea diagnosticului in durerea neuropata

Diagnosticul se stabileste dupa o anamneza amanuntita ce urmareste stabilirea unei posibile etiologii (traumatism, interventie chirurgicala, boli infectioase, carente, neoplasme, administrarea anumitor medicamente), evaluarea durerii utilizand scale de evaluare (scala durerii neuropatice, chestionarul McGill), realizarea unui examen obieciv (evaluarea functiilor sistemului nervos central si a celui periferic, a functiilor motorie, vegetativa, somatosenzitiva) si realizarea testelor de diagnostic (RMN, elector-miografie, masurarea vitezei de conducere in nervii periferici).^{7, 11, 12}


Fig. 2 - Scale de evaluare a durerii neuropate

Managementul durerii neuropate

Gabapentin-ul si pregabalin-ul se leaga de subunitatile α2-δ a canalelor de calciu, determinand scaderea eliberarii glutamatului, norepinefrinei si a substantei P. In urma studiilor clinice s-a concluzionat o reducere considerabila a durerii consecutiv tratamentului cu gabapentin comparativ cu placebo. In acelasi timp terapia cu gabapentin a fost asociata cu imbunatatirea calitatii somnului, comportamentului si starii generale de bine.¹⁵

Tratamentul durerii neuropate este unul complex, cuprinzand mijloace terapeutice diverse. Anticonvulsivantele pregabalin si gabapentin reprezinta una dintre indicatiile tratamentului durerii neuropate.¹⁶ Se poate incepe administrarea de pregabalin (anticonvulsivant de generatia a IIIa) la o doza de 150mg/zi, in doua sau chiar trei reprize. In functie de reactivitatea pacientului doza se poate mari treptat, pana la 600mg/zi. Au fost realizate studii clinice ce au avut ca scop utilizarea de pregabalin atat in tratamentul durerii neuropate centrale cat si in cea periferica. Acestea au avut ca rezultat scaderea indicelui durerii inca din primele saptamani de administrare, lucru ce s-a mentinut pe intreaga durata a studiului.^13,14 In schimb doza de inceput pentru gabapentin este de 900mg/zi, administrata in trei doze egale, putand creste gradual pana la o doza maxima de 3600mg/zi. Studiile clinice au aratat ca doza optima zilnica pentru controlul durerii depaseste 1800mg.¹⁷

Un studiu observational realizat de Toth et al. a urmarit utilitatea terapiei de substitutie a gabapentin-ului cu pregabalin-ul in cazul pacientilor cu durere neuropata periferica. Rezultatul studiului a aratat o scadere cu 25% a intensitatii durerii atat pentru pacientii ce au raspuns la terapia cu gabapentin cat si la cei ce nu au raspuns la tratament.

Cu toate ca mecanismul fiziopatologic al durerii neuropate nu a fost pe deplin elucidat, terapia cu anticonvulsivante (pregabalin, gabapentin) s-a dovedit a fi cu adevarat eficienta in ameliorarea durerii neuropate. Administrarea unei surse naturale de acid gama-aminobutiric, in doza de 750mg/zi poate determina ameliorarea acesteia, precum si reglarea ciclului somn-veghe si imbunatatirea tulburarilor emotionale. De asemenea nu au fost semnalate interactiuni cu alte medicamente si nici efecte secundare considerabile; de aceea GABA poate fi utilizat cu succes in tratamentul durerii neuropate periferice si de natura centrala, precum si in tulburari neuro-psihice.

Bibliografie

1 Durerea Neuropata – particularitati Fiziologice si Fiziopatologice - Conf. Univ. Dr. Daniela Motoc, REVISTA MEDICALA ROMANA – VOLUMUL LVIII, NR. 1, An 2011
2 DeLeo JA, Tawfi k VL, LaCroix-Fralish ML – The tetrapartite synapse: path to CNS sensitization and chronic pain. Pain 2006; 122:17–21
3 DeLeo JA, Sorkin LS, Watkins LR, eds. – Immune and Glial Regulation of Pain. Seattle, WA: IASP Press, 2007.
4 Malcangio M, ed. – Synaptic Plasticity in Pain, Berlin, DE: Springer, 2009.
5 Moore KA, Kohno T, Karchewski LA, Scholz J, Baba H, Woolf CJ. – Partial peripheral nerve injury promotes a selective loss of GABAergic inhibition in the superfi cial dorsal horn of the spinal cord. J Neurosci 2002; 22:6724–6731.
6 Scholz J, Woolf CJ. – The neuropathic pain triad: neurons, immune cells and glia. Nat Neurosci 2007; 10:1361–1368.
7 Gorson KC, Ropper AH, Muriello MA, Blair R. – Prospective evaluation of MRI lumbosacral nerve root enhancement in acute Guillain-Barré syndrome. Neurology 1996; 47:813–817.
8 Backonja MM. Defining Neuropathic Pain. Anesth Analg. 2003. 97(3):785-790.
9 Merskey H and Bogduk N. Classification of Chronic Pain. IASP Press. Seattle. 1994.
10 Hannson PT, Lacerenza M, and Marchettini P. Neuropathic Pain: Pathophysiology and Treatment Progress in Pain Research and Management. 2001. 21:1-18.
11 Cruccu G and Truini A. Tools for Assessing Neuropathic Pain. PLoS Medicine. 2009. 6(4).
12 Krause SJ and Backonja MM. Development of a Neuropathic Pain Questionnaire: ID Pain. Clinical Journal of Pain. 2003 19:306-314
13 Dworkin RH, Corbin AE, Young Jr JP, Sharma U, LaMoreaux L, Bockbrader H, et al. Pregabalin for the treatment of postherpetic neuralgia: a randomized, placebo-controlled trial.Neurology 2003;60:1274–83.
14 Sabatowski R, Galvez R, Cherry DA, Jacquot F, Vincent E, Maisonobe P, et al. Pregabalin reduces pain and improved sleep and mood disturbances in patients with postherpetic neuralgia: results of a randomised, placebo-controlled clinical trial. Pain 2004;109:26–35.
15 Taylor CP. The biology and pharmacology of calcium channel α2-δ CNS Drug Rev 2004;10:183–8.
16 Wiffen P, Collins S, McQuay H, Carroll D, Jadad A, Moore A. Anticonvulsant drugs for acute and chronic pain. Cochrane Database Syst Rev 2006. [Art. No.: CD001133].
17 Serpell MG. Gabapentin in neuropathic pain syndromes: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Pain 2002;99:557–66.